British Jou​rnal of Pharmacology在线发表南极星教授团队关于酒精性肝病防治的研究成果

发布日期:2020年09月10日   阅读人数:

202025日,药理学领域权威Top期刊British Journal of Pharmacology(《英国药理学杂志》,影响因子为7.73,药学一区),在线发表延边大学药学院南极星教授课题组的研究论文“P2X7 receptor-targeted regulation by tetrahydroxystilbene glucoside in alcoholic hepatosteatosis: A new strategy towards macrophage-hepatocyte crosstalk”Br J Pharmacol. 2020 Jun;177(12):2793-2811)。南极星教授和廉丽花教授为文章的共同通讯作者,吴艳玲教授与金成华老师为署名作者,博士研究生张玉和姜敏并列第一作者。该研究获得国家自然科学基金、吉林省科技厅、吉林省教育厅等项目的资助。

原文链接: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bph.15007

酒精性脂肪肝炎(alcoholic steatohepatitis, ASH)是酒精性肝病(alcoholic liver diseaseALD)进展的最危险环节,是向肝硬化发展的控速步骤,其主要病理特征是程度不一的肝细胞脂肪病变与坏死、肝脏炎症细胞浸润以及不同程度进行性肝纤维化。尽管临床普遍认为未伴有肝纤维化的早期ASH可逆转,目前仍缺乏针对ASH的有效防止措施,因此更深入了解ASH发生发展机制与寻找新的药物靶点显得非常迫切。在ASH的肝脏微环境中,肝细胞为中心,枯否细胞以及其他聚集肝脏的炎症细胞互相调控,而枯否细胞与肝细胞之间通过何种机制进行交互一直有待探讨。

传统中医药理论认为何首乌具有良好的保肝护肝作用,现代药理研究也证实何首乌的确具有保护受损肝脏的功能,然而由于其中有毒成分,使用受限。何首乌苷(2,3,5,4'-tetrahydroxy-stilbene-2-O-β-D-glucoside2354glu)为何首乌的特征活性成分,低毒或几乎无毒。我们前期工作中,发现何首乌苷不仅基于LKB1-AMPK-SREBP1调节酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂肪代谢相关激酶靶基因,能通过降低P2X7R活性,降低IL-1β释放以及减少巨噬细胞与中性粒细胞募集导致的炎性浸润。进一步研究表明,LPS联合ATP刺激的巨噬细胞中,何首乌苷抑制P2X7Rcapase-1以及NF-κBIL-1β释放和钙离子内流、PI吸收。研究还发现,LPS/ATP活化的巨噬细胞产生的IL-1β可以导致肝细胞发生脂质沉积,而何首乌苷改善肝细胞SIRT1-LKB1-AMPK-SREBP1轴调控的脂质沉积。上述结果表明,ASH中针对巨噬细胞来源的P2X7R的调控可控制肝细胞中脂质沉积。这也为开发基于调控肝脏内细胞交互对话、多靶点、作用机制明确的抗ASH药物奠定基础,同时提示何首乌苷可作为ALD防治的候选或先导化合物。

此前课题组已确认示P2x7R-NLRP3炎症小体信号轴为防治ALD的潜在干预靶点,报道东北龙胆中含量较高的环烯醚萜苷类主要活性成分-龙胆苦苷通过LKB1-AMPK通路抑制P2x7R-NLRP3炎症小体活化,从而降低酒精性脂肪蓄积并改善炎症反应(Br J Pharmacol . 2018 May;175(9):1451-1470),提示靶向抑制P2x7R的中药活性成分对于酒精性肝病的潜在疗效。

 

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